過(guò)濾器檢漏係(xì)統在藥(yào)廠(chǎng)，潔淨(jìng)室檢(jiǎn)測中(zhōng)的(dí)應(yīng)用(yòng)

關鍵詞
：過(guò)濾器；DOP檢漏法(fǎ)；潔(jié)淨(jìng)室檢(jiǎn)測

引(yǐn)言

過(guò)濾器（HEPA ）一般(bān)是(shì)指對粒徑大於(yú)等於0.3um 粒子(zǐ)的(dí)捕集(jí)效(xiào)率(shuài)在(zài)99.97 ％以上(shàng)的過濾器，通(tōng)常作(zuò)為製藥企業潔淨車(chē)間(jiān)的(dí)末(mò)端過(guò)濾裝(zhuāng)置，用以(yǐ)提供潔淨的(dí)空(kōng)氣(qì)。潔(jié)淨室(shì)是否(fǒu)能達到和保(bǎo)持(chí)設計的潔淨(jìng)級(jí)別在(zài)一定(dìng)程(chéng)度(dù)上與過濾器的性能及(jí)其(qí)安裝有關。因此(cǐ)對(duì)潔(jié)淨車間的過濾(lǜ)器進行檢漏測試，確(què)保其(qí)符合要(yào)求(qiú)，是(shì)保(bǎo)證(zhèng)車間潔(jié)淨環境的重(zhòng)要手段之一。FDA 在無菌藥品生(shēng)產(chǎn)指(zhǐ)南中(zhōng)也指(zhǐ)出在(zài)過濾器(qì)安裝後(hòu)應進行(háng)檢(jiǎn)漏測試(shì)，以檢(jiǎn)查過濾(lǜ)器(qì)密封(fēng)墊(diàn)，框架(jià)及(jí)過(guò)濾器(qì)濾(lǜ)材等(děng)處的(dí)密(mì)封(fēng)性(xìng)，對(duì)於無菌(jūn)製劑生產車間應定期進(jìn)行(háng)過濾(lǜ)器(qì)的檢漏(lòu)試驗。

1 過濾(lǜ)器(qì)檢漏目的

過(guò)濾器本(běn)身的(dí)過濾效(xiào)率(shuài)一(yī)般由生產廠家檢測，出廠(chǎng)時(shí)附有(yǒu)濾(lǜ)器過濾效率(shuài)報告單(dān)和合格證明(míng)。對製(zhì)藥企(qǐ)業來(lái)說，過(guò)濾(lǜ)器檢漏是指過濾器及(jí)其係統安(ān)裝(zhuāng)後的現(xiàn)場檢(jiǎn)漏，主(zhǔ)要是檢(jiǎn)查過濾(lǜ)器(qì)濾(lǜ)材中(zhōng)的小(xiǎo)針(zhēn)孔(kǒng)和(hé)其他(tā)損壞，如(rú)框架密封，墊圈(quān)密封以及(jí)過(guò)濾器(qì)構架上(shàng)的漏縫等。檢(jiǎn)漏的目的是通(tōng)過檢(jiǎn)查過濾器(qì)及其與(yǔ)安(ān)裝框架連(lián)接部位等處(chǔ)的密(mì)封(fēng)性，及(jí)時發現過(guò)濾(lǜ)器(qì)本身(shēn)及(jí)安(ān)裝中存在的缺陷，采取相應(yīng)的補救措施，保證(zhèng)區域(yù)的(dí)潔淨(jìng)度(dù)。

2 DOP 檢漏(lòu)法(fǎ)原理

過濾器(qì)的檢(jiǎn)漏(lòu)通常采用(yòng)DOP 發生器在濾(lǜ)器(qì)上遊(yóu)發塵，使用(yòng)光(guāng)度(dù)計（photometer ）檢(jiǎn)測濾器上(shàng)下遊(yóu)氣溶膠(jiāo)濃(nóng)度(dù)來判定濾器是(shì)否有泄漏(lòu)。發(fā)塵(chén)的(dí)目的是因過濾(lǜ)器(qì)上(shàng)遊(yóu)塵粒濃(nóng)度(dù)較(jiào)低(dī)，僅用粒(lì)子(zǐ)計數(shù)器在不(bù)發塵的情(qíng)況(kuàng)下檢(jiǎn)測，較(jiào)難發現(xiàn)有(yǒu)泄(xiè)漏，需補充發塵(chén)才能明顯(xiǎn)，容易地發現(xiàn)泄漏。人工(gōng)氣(qì)溶膠(jiāo)DOP 已(yǐ)有(yǒu)近40年(nián)歷史，一段時(shí)間以來，因被(bèi)懷疑對人有致(zhì)癌作(zuò)用(yòng)，現常以DOS （Dioctylsebaeate 癸二(èr)酸二(èr)辛脂(zhī)）亦(yì)稱(chēng)DEHS[di(2-ethylexyl)sebacate] 及PAO(polyaphaolefin 聚(jù)a 烯烴）等(děng)代替(tì)，但實(shí)驗(yàn)方(fāng)法仍稱“ DOP 法(fǎ)”。大(dà)氣塵由於其濃(nóng)度隨地(dì)點及(jí)時間(jiān)等變化，有時較(jiào)大(dà)，有(yǒu)時(shí)較低，一般(bān)不用來作為(wéi)檢漏用。FDA 指出在(zài)進(jìn)行(háng)檢漏時，選(xuǎn)用(yòng)的(dí)氣溶(róng)膠(jiāo)應(yīng)符(fú)合(hé)一定的(dí)理(lǐ)化要求(qiú)，不應使用(yòng)會(huì)引起(qǐ)微生(shēng)物汙(wū)染，造成(chéng)微(wēi)生物(wù)滋生(shēng)的氣溶膠(jiāo)。

DOP 發(fā)生器可分為熱(rè)發生(shēng)和冷發生兩種，熱發生器(qì)是(shì)利(lì)用蒸發(fā)冷凝(níng)的(dí)原(yuán)理，被(bèi)霧(wù)化的氣溶(róng)膠粒子(zǐ)用加熱器(qì)蒸發(fā)，並(bìng)在(zài)特定條件(jiàn)下冷凝成(chéng)微(wēi)小液滴(dī)，去(qù)掉(diào)過(guò)大和過(guò)小(xiǎo)的(dí)液滴後留下0.3um 左右的(dí)霧狀DOP 進入風道(dào)，粒(lì)徑分(fēn)布(bù)在(zài)0.1 ～0.3um 。冷(lěng)發生器是(shì)指利用壓縮(suō)空氣(qì)在液(yè)體中(zhōng)鼓氣(qì)泡，經(jīng)laskin 噴(pēn)管飛(fēi)濺(jiàn)產(chǎn)生物態(tài)的多(duō)分(fēn)散相(xiāng)DOP 氣(qì)溶(róng)膠(jiāo)，zui大(dà)分(fēn)布(bù)粒徑(jìng)在0.65um 左右。在(zài)對過濾器進(jìn)行掃(sǎo)描(miáo)檢漏(lòu)時(shí)，經常(cháng)使(shǐ)用冷DOP. 檢測(cè)儀器(qì)有兩種，一種是氣(qì)溶膠光(guāng)度(dù)計，另一種是粒子計數器(qì)，過(guò)濾(lǜ)器檢(jiǎn)漏(lòu)中常(cháng)用(yòng)的檢測儀器是氣(qì)溶膠(jiāo)光度(dù)計(jì)（以(yǐ)下簡稱光(guāng)度(dù)計），是一(yī)種前散(sàn)射(shè)綫性(xìng)光(guāng)度(dù)計(jì)，它由(yóu)真空泵，光散射室，光(guāng)電(diàn)倍增(zēng)管，信(xìn)號(hào)處(chǔ)理轉(zhuǎn)換器和(hé)微(wēi)處理器等組成。其工(gōng)作原理是(shì)
：當氣流被(bèi)真空(kōng)泵抽(chōu)至光散射室時，其中的顆粒(lì)物(wù)質散射光綫至光(guāng)電(diàn)倍增(zēng)管。在光(guāng)電(diàn)倍(bèi)增管中，光被(bèi)轉換成電信號(hào)，此信(xìn)號經放大和(hé)數字(zì)化後由微(wēi)處(chǔ)理器分析，從(cóng)而測定散射光的強(qiáng)度。通(tōng)過(guò)與(yǔ)參(cān)比物質產生的信號(hào)的(dí)對(duì)比，可(kě)以(yǐ)直(zhí)接(jiē)測(cè)量(liáng)氣體(tǐ)中顆粒(lì)物質(zhì)的質(zhì)量(liáng)濃度(dù)，因此其(qí)用(yòng)途十分廣泛(fàn)。而(ér)粒子計數(shù)器，它的(dí)測(cè)試(shì)值反映的(dí)是氣流(liú)中粒(lì)子個數的濃度，並(bìng)規定(dìng)粒(lì)徑(jìng)範圍(wéi)，其靈(líng)敏度較(jiào)高(gāo)，對所有塵源(yuán)氣(qì)溶膠(jiāo)適(shì)用，選(xuǎn)擇(zé)餘(yú)地較大，但(dàn)在過(guò)濾器(qì)檢漏(lòu)中較少使用，兩種(zhǒng)儀器測試結(jié)果難以(yǐ)定(dìng)量對(duì)比(bǐ)。

3 檢測(cè)方法

確定過濾(lǜ)器(qì)本(běn)身及其安裝是否(fǒu)有明顯(xiǎn)的(dí)滲(shèn)漏(lòu)，必(bì)須在現場對(duì)以下(xià)幾(jī)處進行(háng)測試
：過(guò)濾器的(dí)濾材(cái)；過(guò)濾器的濾材與其框(kuàng)架內部的(dí)連(lián)接(jiē)；過(guò)濾器(qì)框架(jià)的(dí)密(mì)封(fēng)墊(diàn)和(hé)過濾(lǜ)器(qì)組(zǔ)支撐框(kuàng)架之(zhī)間；支撐(chēng)框架和(hé)牆壁或頂(dǐng)棚之間。

3.1 儀(yí)器

DOP 檢漏的材(cái)料(liào)，儀器(qì)有(yǒu)
：塵源(yuán)（PAO溶劑(jì)），ZR-1300係列氣(qì)溶(róng)膠發生器(qì)，ZR-6000係列(liè)氣溶膠光度計。

氣(qì)溶膠(jiāo)發(fā)生(shēng)器(PAO，DOP發生器(qì))

ZR-1300型(xíng)    ZR-1300A型(xíng)    ZR-1302型(xíng)

氣溶(róng)膠光度(dù)計(檢(jiǎn)漏儀(yí))

ZR-6010型         包(bāo)裝(zhuāng)箱

我公(gōng)司使用(yòng)的氣溶(róng)膠發生器為ATI TDA -6C . 手(shǒu)持式Laskin 噴嘴型(xíng)氣(qì)溶(róng)膠生器，它(tā)直(zhí)接使(shǐ)用(yòng)空(kōng)氣而(ér)不(bù)需(xū)要壓縮氣體作(zuò)為(wéi)動(dòng)力(lì)。在20Pa 工(gōng)作(zuò)壓力下(xià)，氣流(liú)速度為50~ 2025 f 3/min 時，可產生10~100ug/mL 濃(nóng)度(dù)的多分散性亞微米(mǐ)級油(yóu)塵氣溶(róng)膠(jiāo)。使用(yòng)的(dí)氣(qì)溶膠光(guāng)度計(jì)為ATI 2H 型(xíng)光度(dù)計(jì)，動(dòng)態測量(liáng)範圍(wéi)為(wéi)0.00005~120ug/L ，采樣流(liú)量為(wéi)1F 3/min( 28.3L /min) 。

3.2 操(cāo)作(zuò)方法

3.2.1.在(zài)待測HEPA上遊一(yī)側引(yǐn)入PAO氣溶(róng)膠(jiāo)

對於HVAC係(xì)統中(zhōng)的(dí)HEPA, 為使氣溶膠(jiāo)到(dào)達HEPA時時的濃度(dù)均匀(yún)，可將氣溶膠直接(jiē)從(cóng)係統風(fēng)機的負(fù)壓一側(cè)引(yǐn)入，如要從風(fēng)管(guǎn)中(zhōng)引(yǐn)入(rù)，則應(yīng)在距(jù)HEPA至少10倍風管(guǎn)直徑(jìng)處引(yǐn)入，並盡量減少(shǎo)拐彎(wān)（IEST美國環境科(kē)學和技術(shù)學(xué)會(huì)）。一般(bān)情況(kuàng)下(xià)，保持(chí)上遊(yóu)氣溶膠(jiāo)達到要(yào)求濃度，且濃度(dù)波動(dòng)在一定(dìng)範(fàn)圍(wéi)即(jí)可(kě)。對(duì)於層(céng)流罩，超淨台上的HEPA，氣(qì)溶(róng)膠直接從係(xì)統風機的(dí)負(fù)壓(yā)一側引入(rù)。

3.2.2.氣溶膠光(guāng)度計(jì)初(chū)始化(huà)，設(shè)定(dìng)100%，0%參比標準(zhǔn)值

按(àn)照氣(qì)溶膠(jiāo)光(guāng)度計操(cāo)作(zuò)要求進行初始化，設(shè)定(dìng)報警(jǐng)值。將采(cǎi)樣管(guǎn)與(yǔ)上遊采樣口(kǒu)相(xiāng)連(lián)，測量(liáng)上遊氣溶(róng)膠的(dí)濃度(dù)。按(àn)照(zhào)氣溶(róng)膠(jiāo)發(fā)生器操作要(yào)求調節發(fā)生(shēng)的(dí)氣溶(róng)膠濃度，使(shǐ)上遊氣(qì)溶(róng)膠濃(nóng)度達到(dào)(20～80)μg/L。

3.2.3.掃(sǎo)描檢漏(lòu)

卸下HEPA的(dí)散流板(bǎn)，對整個(gè)濾(lǜ)器麵，濾器與邊(biān)框之間(jiān)，邊框與邊框之(zhī)間以(yǐ)及邊框與(yǔ)靜壓箱之間的密封進行(háng)掃(sǎo)描。掃描(miáo)時采(cǎi)樣(yàng)頭(tóu)距(jù)濾(lǜ)器(qì)麵(miàn)約1英寸(約2.54cm)，掃(sǎo)描(miáo)速度(dù)不(bù)超(chāo)過5cm/s。掃(sǎo)描按(àn)直綫來回(huí)往復(fù)地(dì)進(jìn)行，綫(xiàn)條間(jiān)應(yīng)重疊。檢測(cè)過(guò)程中，若(ruò)有報警聲(shēng)(即(jí)泄漏率超(chāo)過(guò)0.01%)，表明有(yǒu)泄漏。泄(xiè)漏處經(jīng)用矽(guī)膠(jiāo)堵(dǔ)漏或(huò)緊固以後再進(jìn)行(háng)掃(sǎo)描巡檢(jiǎn)。檢(jiǎn)查一(yī)個(gè)過濾器約為5-10分鐘左(zuǒ)右，在測試的過(guò)程中，應經常確認上遊(yóu)氣溶膠的濃度(dù)，注(zhù)意在(zài)檢(jiǎn)測過(guò)程(chéng)中(zhōng)應(yīng)帶防護麵罩和防護(hù)眼罩。

4.結(jié)果(guǒ)判(pàn)定(dìng)及處理

過(guò)濾(lǜ)器(qì)泄漏率(shuài)應小(xiǎo)於(yú)等於0.01%。若HEPA在(zài)檢(jiǎn)測(cè)過(guò)程中(zhōng)，所有點(diǎn)的泄(xiè)漏(lòu)率(shuài)都不超過0.01%，則判該HEPA合格，若有一(yī)處(chǔ)超(chāo)過(guò)0.01%，則判為不(bù)合(hé)格(gé)，並將(jiāng)該(gāi)點(diǎn)標記(jì)出來，需修補或(huò)更(gēng)換。過濾(lǜ)器濾料泄(xiè)漏處(chǔ)允許(xǔ)用膠水修(xiū)補，但(dàn)是(shì)單個(gè)泄漏處的麵積(jī)不能大(dà)於總(zǒng)麵積的(dí)1%，全部(bù)泄漏(lòu)處的麵積不(bù)能(néng)大於總麵(miàn)積的5%，否(fǒu)則必(bì)須(xū)更換。

5.過濾器(qì)檢(jiǎn)漏(lòu)周期

FDA在(zài)無菌藥(yào)品生產指南(nán)中(zhōng)建議對於無菌製劑(jì)生產車間(jiān)每半(bàn)年(nián)進行一(yī)次(cì)檢漏(lòu)，我國在(zài)GMP 檢查指(zhǐ)南(nán)中(zhōng)建(jiàn)議通(tōng)常一年一次(cì)。ISO 14644-3:2005對已安(ān)裝HEPA的(dí)泄(xiè)漏(lòu)檢(jiǎn)測，建議的(dí)zui長時(shí)間(jiān)間隔為24個月。DOP檢(jiǎn)漏在HEPA 安(ān)裝或更換後(hòu)都(dū)應(yīng)進(jìn)行。當(dāng)環境監(jiān)測顯示空(kōng)氣質(zhì)量惡化，或當產品無(wú)菌試驗(yàn)不合(hé)格(gé)，培(péi)養(yǎng)基模(mó)擬灌(guàn)裝(zhuāng)試驗(yàn)失敗時，都可作(zuò)為(wéi)偏差調查(chá)的一(yī)部分(fēn)進行檢漏。需(xū)進(jìn)行(háng)檢(jiǎn)漏(lòu)試驗的濾(lǜ)器還包括(kuò)烘(hōng)幹隧道(dào)和幹烤箱所(suǒ)使(shǐ)用的HEPA。

6 問題討論

6.1 過濾器效率(shuài)與檢(jiǎn)漏

過濾(lǜ)器(qì)過(guò)濾效率(shuài)是(shì)指(zhǐ)的濾(lǜ)器(qì)本(běn)身的效率(shuài)，隨執行(háng)的標(biāo)準(zhǔn)及(jí)測(cè)試(shì)方法不同而異。當前(qián)對(duì)過(guò)濾(lǜ)器效(xiào)率(shuài)的(dí)測(cè)試(shì)方(fāng)法有
：DOP 法，以光度計檢測，不如粒子(zǐ)計(jì)數法(fǎ)靈敏，有關標準(zhǔn)可(kě)見美(měi)國(guó)IEST-RP-CC001 ；粒子計(jì)數(shù)法，以粒(lì)子(zǐ)計數器(qì)作為檢測(cè)儀(yí)器(qì)，使(shǐ)用單(dān)分散(sàn)或多分(fēn)散氣(qì)溶膠，靈(líng)敏度高，多用於超過(guò)濾器，相關標準可見(jiàn)IEST-RP-CC007; zui易穿透粒徑(jìng)法（MPPS ），采用粒子計數(shù)器(qì)作為檢(jiǎn)測(cè)儀器(qì)，使(shǐ)用的(dí)氣溶(róng)膠同(tóng)前(qián)，此法是(shì)歐盟EN1822 標準所(suǒ)規(guī)定，與粒(lì)子計數法(fǎ)的(dí)區別是(shì)，以過濾器(qì)zui易(yì)穿透的粒徑作為測試用粒徑；鈉焰(yàn)法(fǎ)，此(cǐ)法(fǎ)采用火焰(yàn)光度(dù)計，對NaCL 燃燒(shāo)的火焰色(sè)度作響(xiǎng)應(yīng)，相(xiāng)關(guān)標準(zhǔn)見(jiàn)我國“空氣過濾器(qì)GB13554 -92 ” ，靈敏度(dù)低(dī)，且(qiě)NaCl 對(duì)微(wēi)電子產(chǎn)品質量有害(hài)，國外已(yǐ)不(bù)用。對(duì)製(zhì)藥(yào)企(qǐ)業(yè)來(lái)講，過濾(lǜ)器檢(jiǎn)漏主要是(shì)現(xiàn)場檢漏，通過(guò)DOP 法發(fā)現濾器(qì)本(běn)身及運輸(shū)，安裝(zhuāng)過(guò)程中可(kě)能存在(zài)的問題。常使(shǐ)用氣溶(róng)膠光(guāng)度計及多(duō)發散(sàn)氣(qì)溶膠，因其(qí)比單(dān)分(fēn)散氣溶膠(jiāo)來得經(jīng)濟方(fāng)便並能滿足要求。

6.2 氣溶膠光度(dù)計與粒子計(jì)數(shù)

檢測(cè)儀(yí)器可(kě)使(shǐ)用氣溶膠(jiāo)光度計或粒子計數器(qì)。粒(lì)子計數器(qì)檢測的是(shì)粒子(zǐ)的(dí)數(shù)量(liáng)分布，常(cháng)以“粒/ L ” 單(dān)位表(biǎo)示，而光度(dù)計(jì)檢(jiǎn)測(cè)的是(shì)粒(lì)子的(dí)質(zhì)量濃(nóng)度，以(yǐ)“ mg/L ”表(biǎo)示(shì)。zui多數(shù)量分布的粒(lì)子與zui大濃度(dù)分(fēn)布的粒子並(bìng)不(bù)處於同一粒(lì)徑，因為粒(lì)徑與重(zhòng)量(liáng)成三(sān)次方的關(guān)係，大(dà)粒徑(jìng)的粒子在濃(nóng)度(dù)分(fēn)布中占(zhān)有(yǒu)較大的比重(zhòng)。因此在檢(jiǎn)測(cè)濾(lǜ)器效(xiào)率(shuài)時，使(shǐ)用粒子計數(shù)器和(hé)光(guāng)度計得到(dào)的結(jié)果會有差別(bié)。與粒(lì)子(zǐ)計(jì)數器(qì)相比(bǐ)，光(guāng)度計靈(líng)敏度(dù)及(jí)精度稍差(chà)，因此不用(yòng)來檢測(cè)H13 級以上(shàng)的過濾器(qì)及(jí)超(chāo)過(guò)濾器(qì)。對於製(zhì)藥企(qǐ)業過(guò)濾器的現場檢漏(lòu)而(ér)言，因(yīn)光(guāng)度計(jì)使用(yòng)方便，檢(jiǎn)測結果易於判斷(duàn)，對泄漏檢(jiǎn)測比(bǐ)較敏(mǐn)感(gǎn)而得到廣泛應(yīng)用(yòng)。

6.3 檢漏標準

在檢(jiǎn)漏結果的判(pàn)定上，不同的標(biāo)準也有所(suǒ)差異。美(měi)國IEST-RP-CC034 規(guī)定C ，. D 級過(guò)濾(lǜ)器(qì)現(xiàn)場檢(jiǎn)漏透過(guò)率0.3um ，光(guāng)度計掃(sǎo)描(miáo)檢漏(lòu)法(fǎ)）為0.01 。歐盟(méng)EN1822 規定檢(jiǎn)漏測(cè)試隻(zhī)要被測過濾器的(dí)局部透過率不超(chāo)過規(guī)定的局(jú)部(bù)值便為合格，H13 級(jí)過濾(lǜ)器(qì)對應(yīng)的(dí)局部(bù)透過率為0.25% ，但(dàn)要注(zhù)意(yì)這(zhè)裏(lǐ)的透(tòu)過率是以0.3um 單分散相(xiāng)DOP 測(cè)試(shì)得出(chū)的。我(wǒ)國在“潔(jié)淨廠(chǎng)房設計(jì)規範GB50073-2001 及(jí)空氣過(guò)濾(lǜ)器(qì)GB13554 -92 ” 中(zhōng)關於(yú)已安(ān)裝(zhuāng)過(guò)濾(lǜ)器的泄漏規(guī)定使(shǐ)用大(dà)氣(qì)塵或其它氣溶(róng)膠(jiāo)，測試，采(cǎi)用粒(lì)子計數(shù)器測得泄(xiè)漏濃度(dù)，對(duì)於過濾器，穿(chuān)透(tòu)率(shuài)不(bù)應大於(yú)過濾(lǜ)器出廠(chǎng)合格穿(chuān)透率的4 倍。對(duì)於製藥企(qǐ)業HEPA 的(dí)檢漏測試，在(zài)實際(jì)測試中，若有泄漏(lòu)，光度計(jì)數值(zhí)會(huì)明(míng)顯升高，易(yì)於判斷(duàn)，過濾(lǜ)器泄(xiè)漏(lòu)率(shuài)標(biāo)準定為小(xiǎo)於等(děng)於0.01% 並不影響(xiǎng)實際泄漏的檢(jiǎn)測。